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  归功于中学的生物教育以及各种刑案类电视电影,DNA如今已经成为一个大家耳熟能详的缩写词,几乎每个人听到这三个英文字母都能迅速反映出“遗传物质”、“破案证据”、“亲子鉴定”等等一系列联想。虽然随着所谓“维护汉语纯洁,河蟹英文缩写”运动的展开,以后大家可能要更多地使用“脱氧核糖核酸”(deoxyribonucleic acid,DNA) 来指代这个具有长链双螺旋结构的分子。不管怎样,莎士比亚说过,“玫瑰不叫玫瑰,依然芳香如故(a rose by any other name would smell as sweet)。”不管叫脱氧核糖核酸也好,叫DNA也罢,这个分子总如同一本本记录了各种天机与奥秘的天书,默默地决定着人类以及其他许多生物的遗传与变异。当我们研究DNA,我们就在探寻生命;当我们改变DNA,我们就在影响生命;当我们合成DNA,天,我们开始创造生命了!

  不过,人类对于DNA的认识,却经过了漫长曲折的过程。历史上的研究者们如同盲人摸象般,在全然的黑暗中痛苦地摸索着、挣扎着、思考着,将零散的观察拼凑起来,一点点地提出假说,再加以证实或推翻,而到了最后,所有的碎片终将指向一幅共同的拼图——这就是科学研究的过程,99%的失败,1%的成功,虽然如此,那1%成功带来的喜悦却全然弥补了那99%的痛苦。

  这些研究者中有的得以名垂青史,他们的名字已经如雷贯耳,最有名的当属双螺旋结构的发现者华生(James D. Watson)与克里克(Francis HC Crick)。

两位诺贝尔奖获得者,华生与克里克

  其实,这两位著名科学家都是风度翩翩温文尔雅,只是,只是,左边那位我怎么觉得有点眼熟?难道这世上真有所谓的“天才脸”?

不多说了,你懂的。

  但其实,在DNA研究的历史上曾经前仆后继的研究者还有许多。尽管他们的名字大部分人闻所未闻,但正是他们曾经的努力与付出为后来者留下了宝贵的资料与启迪,没有这一块块研究的基石,DNA的圣殿就无从建立。

  就让我们一同回溯过百余年的时光,在时光的长河中拣出那曾经湮没的名字,去看看那过往的年代中,研究DNA(最早的先驱者甚至不知道他们研究的是DNA)的那一批研究者中的战斗机——牛逼小分队的队员们的故事。

  DNA被深入研究是二十世纪中叶的事,但DNA的发现则早在十九世纪六十年代。历史上最早注意到DNA这个东西的人是当时年仅24岁的瑞士医生FriedrichMiescher。1868年的冬天,他正在德国的图宾根大学(University of Tübingen)做研究。[2]

瑞士医生Friedrich Miescher

与君初相识

  当年的图宾根是一流的科学家汇聚之地,说Miescher小医生是长在牛群里住在牛棚中一点也不过分。 Miescher第一个跟着混的老板AdolfStrecker就是当年声望卓著的有机化学家,是人工合成氨基酸(丙氨酸)的第一人,这个反应现在还是以他的名字命名的,就叫施特雷克合成反应(Strecker Synthesis)。但是比起研究化学合成路径,Miescher对细胞里面的各种化学组分更感兴趣,于是他于1868年跳槽到了生化学家Hoppe-Seyler那儿,这又是一位大神级人物,生理化学的奠基人之一。牛到什么地步呢?“蛋白质”这个概念是他率先引入的——当时还用德语,叫做proteid,后来才变成protein。Hoppe-Seyler后来还做了一系列对蛋白质性状的研究,最有名的当属血红蛋白(haemoglobin)——顺便说一句,血红蛋白这名字也是他取的。

Miescher那个年代的图宾根大学外观与实验室内部

  Miescher跟上了这个老板,才算找到了感觉,他一开始着手的方向是淋巴细胞,但很快发现很难从淋巴腺里分离出纯度够高的淋巴细胞,于是才转向研究白细胞的化学组分——附近的诊所提供给他大量刚换下的外科绷带,上面那些新鲜的脓就是极佳的白细胞来源,高浓度与高纯度兼备。

  Miescher用了个笨方法分离脓中的各种组分——老老实实地拿各种溶剂一点点冲洗,然后把洗出来的东西在显微镜下一一观察并加以分类。这个工作非常耗费时间,关键就是要整理出什么盐度与酸碱度下会析出怎样的蛋白与脂类。

  虽然工作繁琐枯燥,不过Miescher做啊做啊的也就习惯了,无非冲洗、沉淀、观察,循环往复的三部曲。直到有一天,他发现这回析出的一个东西有点不太一样:它在弱酸性溶液里会沉淀,提高碱性后又会重新溶解。1869年,他在给他的叔叔Wilhelm His(也是个生化学家)的信里这样写“在以往用弱碱性溶液做的实验中,只要我中和这个溶液,就会得到一些沉淀,这些沉淀不溶于水、醋酸、极其低浓度的盐酸、氯化钠溶液。因此这不可能是任何已知的蛋白质。”

  其实,Miescher得到的这个沉淀就是有史以来第一管DNA粗提物。

  Miescher观察得十分细致,因此他注意到这些沉淀的来源似乎是白细胞的核内。这引起了他极大的兴趣。因为当时的科学家们对细胞核仍然所知甚少,虽然早在1802年细胞核的存在就为人所知,但直到三年前,即1866年,德国生物学家ErnstHaeckel才首次提出细胞核可能与生物特征的遗传有关。Miescher认为他发现的新物质应该可以告诉人们一些关于细胞核的化学组分的信息,说不定还能有助于猜想细胞核的功能。

  Miescher再次进行试验,他非常细致地用一定温度、盐度、酸度的溶液把细胞质和细胞核彼此分离。然后把细胞核加入乙醚和水的混合溶液中震荡,他发现在水相那层出现了白色的丝状沉淀。Miescher往水相中加了点碱,沉淀慢慢溶解了,他又加了点酸,沉淀又渐渐出现。Miescher松一口气,他再次得到了那个神秘的物质,而且这次他确定这个物质来源于细胞核内,因此他决定把它命名为核素(nuclein)。

  Miescher下一步就是按照当时研究的惯例,对这个新物质进行元素组成分析。主要方式是把新物质与一些只会与特定元素反应的物质一一放在一起加热。用这种方法,Miescher检测到了一些一般有机物里都有的元素:碳、氢、氧、氮,还有一点儿硫——实际上这是因为他分离出的DNA还不够纯净,还多少混了些蛋白质的缘故。

  令他惊讶的是,Miescher还发现了核素含有大量的磷元素——蛋白质可不会这样。 他并且通过燃烧试验证实了那些磷在核素中是以有机磷而非无机磷的形式存在。随后,他又找来其他组织与细胞,证实了从肝细胞、肾细胞、酵母……无数的细胞组织中都可以提取到核素这个东西。

  一切的线索都指向一个方向:核素是一种广泛存在于各种细胞核内的、含丰富有机磷的、不同于现在任何已知蛋白的分子。

  但对核素具体的功能,Miescher就没什么把握了。他先是推测核素可能起到一个储存磷元素以供其他分子合成的作用,但缺乏手段来证实或证伪这点。因此他开始另辟蹊径,决定观察不同状态下的细胞内核素的比例变化,希望能得到一些线索。同样是在1869年,他给他的叔叔WilhelmHis的另一封信里提到:“在那些细胞倍增的组织,比如肿瘤里,在细胞快要分裂之前的一段时期,细胞核里面的物质出现了增长”。

  这是极其犀利而准确的观察。

  Miescher当时与事实真相间可说只隔着薄薄的一张纸,但他还是没能抓到核素倍增与随后的细胞分裂之间的关联。

  就在1869年的秋天,已经在整理核素相关资料准备发表的Miescher又跳槽到了莱比锡大学(University of Leipzig),接受物理学家兼生理学家Carl Ludwig的指导。Carl Ludwig是一名非常优秀的导师,他交给Miescher的课题也极其富有挑战性:研究痛觉是怎样沿着脊髓内的神经束传递的。Miescher全心全意地投入新课题,相比之下,核素就不再是他思索的重点了,尽管如此,他还是在当年的圣诞节前把核素相关的研究成果写成手稿,寄给了他的前任导师Hoppe-Seyler。

  不幸的是,Hoppe-Seyler对这个核素是抱着比较怀疑的态度的。Miescher在纯化这个核素的过程中,曾经用到从猪胃中提取的蛋白酶来去除蛋白质的污染。Hoppe-Seyler担心这个步骤可能造成蛋白质的降解物与一些含磷的化合物反应,最终生成Miescher所观察到的东西——核素。

  有了这些疑虑,再加上当时的外部环境也不安稳——德国(普鲁士王国)与法国正在轰轰烈烈地开战,Hoppe-Seyler没有立刻让Miescher的研究成果发表,而是选择先压了下来。

  不过最终,Hoppe-Seyler还是重复了Miescher的实验并得到了一样的结果,于是1871年,在Miescher实验做完的两年后——同时也是德法战争结束的时候,德国大获全胜,建立了德意志第二帝国,法国则在被迫签下《凡尔赛和约》不久以后爆发了无产阶级革命,建立了巴黎公社——总之,这一年德国的纷纷扰扰总算尘埃落定,象牙塔内的学者们在和平的氛围中再度开始活跃,Miescher的手稿终于以《论脓细胞的化学组成》之题[3]发表,同一期还发表了Hoppe-Seyler实验室对核素的两篇后续研究,一篇讲的是核素在鸟类与蛇类的有核红细胞中也可以提取到,但在牛的无核红细胞中就没有。另一篇则是Hoppe-Seyler亲自撰写,他肯定了Miescher的发现,还着重提到了核素非同寻常的高磷元素含量。

  Miescher当时其实已经隐隐意识到核素的非同一般,这个分子对细胞的重要性或许不亚于蛋白质,在手稿中他这样写:“……很显然我(对核素)所做的研究还十分初步,还缺少许多简明的实验来发掘核素与其他已知的组分之间的关系。……我相信就我给出的结果,虽然零碎,仍重要到值得邀请别的化学家加入共同研究这个物质的行列。一旦我们知晓核中的物质与蛋白质、以及它们的转化产物间的关系,我们也许就能逐渐揭开蒙在细胞生长的内在过程之上的那层薄纱。”

家乡遇故知

  尽管Miescher十分看好核素,莱比锡的新课题还是占据了他大部分的心神,于是核素这个课题就被他暂时搁置到了一边,直到一年多后。

  1872年,年仅二十八岁的Miescher接受了瑞士家乡巴塞尔大学(BaselUniversity)抛来的橄榄枝,出任该校生理学教授一职。之前与他常常通信的叔叔Wilhelm His

  也在那儿研究鸟类与鱼类的胚胎发育。这启发了正想重拾核素这一课题的Miescher,他开始用各种生物的卵子和精子研究核素。

给予Miescher许多启迪的Wilhelm His

  这世上最适合研究DNA的细胞几乎就是精子——作为生殖细胞,精子为了传递遗传物质,那是绝对的轻装上阵。精子内除了遗传物质外,就是一点儿必要的提供能量的酶,以及一些协助游动的蛋白。Miescher无意间选中了最适合的实验材料——虽然科研中最重要的是下苦功,但是一开始研究的切入点也非常重要,换言之,Miescher的人品卡积分绝对不低。

  早在图宾根大学时,Miescher就十分重视研究材料的新鲜度。毕竟,细胞的状态是会变化的,环境中也存在着许多微生物以及分解各种分子的酶类:蛋白酶,DNA酶,RNA酶……一旦材料放置时间过长而开始腐败变质,就会极大地影响整个实验的结果。你所测得的组分就可能根本是降解后的产物。

  图宾根大学附近有许多诊所,那么巴塞尔大学附近有什么呢?

莱茵河畔的巴塞尔大学

  有蜿蜒曲折的莱茵河。

  莱茵河里有什么呢?

有在产卵季节成群洄游的鲑鱼,别名,大马哈鱼。

  假如你以为Miescher会去巴塞尔的海鲜市场里买渔民捕捞的鱼,那你就错了。

  Miescher嫌那样还不够新鲜,他自己跑莱茵河里现捞去了。

  不止如此,Miescher还考虑到了整个实验如果能在低温下进行,能最大程度地防止材料降解——现在一般的生物试验室都配备有这样的冷室,里面有的恒温四摄氏度,有的恒温零下二十度,人在里面做实验,就像呆在一特大号冰箱的保鲜格或冷藏格里似的。

  可在那个年代,巴塞尔还没有这样的冷室。

  所以Miescher就决定只在冰寒彻骨的冬天做这些实验。

  于是,无数个冷风呼啸的冬夜中,Miescher大半夜地跑到莱茵河边,逮上一只鲑鱼——嗯,可能还得看看是不是公的,要是不是,还得再继续逮——然后迅速把它带回实验室,在凛冽的冬日清晨里,大开着实验室的窗户杀鱼取精、分离核素。

  靠着最新鲜的食材,不不,是实验材料,Miescher很快发现,精子的组分中含有大量的核素,因此从精子中,可以轻易地提取到大量高纯度的核素。

  事实上,这已经可说是那个时代的研究者们在既有的技术手段制约下,所能拿到的纯度最高的DNA。

  在1872年到1873年间,Miescher还成功地从蛙类、鲤鱼、公鸡与公牛的精子细胞中提纯出了核素,不过最好的样品还是来自鲑鱼。靠着这些质量上佳的核素样品,Miescher再次进行了组分测定的实验,这次,他推翻了他在图宾根大学做出的结论,认为核素中不含有硫元素——这次的结论是正确的,因为此前他在图宾根大学观测到的硫实际上是缘于从白细胞提取的核素里面混杂的蛋白质太多。他还对核素中的磷元素进行定量分析,得出两个结论,一,磷元素在核素中以磷酸根的形式存在;二,磷酸酐(P2O5)约占核素质量的22.9%——与22.5%的实际值间仅有0.4%的误差。

  对于核素的功能,Miescher也开始根据新得到的信息进一步推理。最初他曾以为核素是细胞内的磷元素仓库,后来他猜想核素可能是卵磷脂一类的分子的前体,但这些假说都或多或少与观测到的现象有所矛盾,因此被Miescher自己一一推翻了。

  现在,考虑到核素在生殖细胞,尤其是精子细胞里的大量存在,Miescher开始猜测一个大胆的可能性——

  会不会核素与受精过程有关呢?

相见不相识

  Miescher在他完成于1874年的一篇手稿[4]中写下了这样的句子:“假如有人要假设某一分子是受精的具体原因,那么他无疑应该首先且侧重考虑核素。”

  这与最后的答案只隔着薄薄的一层窗户纸。

  但是Miescher终于还是否定了核素作为遗传物质的可能。

  在他看来,核素的存在实在太过广泛,也太过同质了。从完全不同的动物那里提取到的核素性质是如此近似,假如核素是遗传物质,那么实在很难解释丰富多彩的生物多样性。

  Miescher最后还是同意了他时代的主流意见:受精过程中,精子给了卵子一个内在的动力冲击,引发了受精过程以及随后的胚胎发育过程。Miescher觉得,核素可能就是那个传递动力的小分子。

  1875年以后,Miescher对核素的热情有所减退,他开始转向研究精子细胞与卵子细胞的分化过程。在否掉核素作为遗传物质的可能后,他猜测遗传信息也许是藏在细胞内的哪个大分子的立体构象中——毕竟,一个蛋白质内只要含有50个手性碳原子,就代表它的立体异构体能有2的50次方那么多种,那是十万亿那个数量级。

  Miescher猜想,生命的奥秘,应该记录在那样的大分子中。

  其实我们今天回顾起来,也不能说Miescher的猜想毫无根据。

  Miescher是一名勤奋的研究者,他除了对生殖细胞的生化分析外,还做了不少其他方向的研究,包括分析人体血液组成如何随着海拔高度的变化而改变,他甚至第一个发现了影响呼吸频率的是血液中二氧化碳的浓度——而不是人们广泛猜想的氧气浓度。

  1895年,Miescher因此前染上的肺结核在51岁的壮年逝世。他的叔叔Wilhelm His整理了他一辈子的研究成果,并为之写下了这样导语:“对Miescher与他的工作的认可将不会减少;恰恰相反,它会与日俱增,并终将作为一颗种子,结出累累的硕果。”[5]

  Wilhelm His的预言在很久以后才终于成真。

  1944年,三名科学家:Oswald T. Avery, Colin MacLeod 与 Maclyn McCarty联名发表了一篇划时代的论文[6],他们通过一系列用肺炎病毒进行的实验,推导出了一个与长久以来的假说相悖的结论:DNA,而非蛋白质,是遗传信息的物质载体!

从左至右:Oswald T. Avery, Colin MacLeod 与 MaclynMcCarty

  整个研究界的注意力立刻投到了这个方向上,无数第一流的科学家开始努力研究关于这个小分子的一切。

  关于DNA这个长链分子的传奇,这才开始展开它的第一乐章。

  而这一切,都是发生在Miescher长眠半世纪之后的事情。

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