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  癌症一直是人类健康的重大威胁,复杂的致癌原因、多样的癌症种类以及癌细胞本身生长速度快而又“长生不死”的特点等,使得癌症的治疗困难重重,至今未被人类攻克。

  治疗癌症的手段有很多种,比如手术切除、放疗、化疗、单株抗体疗法等,但这些方法的目标是一致的:彻底清除癌细胞而不伤害到正常细胞。所以像传统放化疗这种“杀敌一千自损五百”的方式并不理想。科学家们正在努力研究可特异性杀死癌细胞的治疗方法,而刚刚发布的一个以基因改造人体免疫细胞来杀死癌细胞的研究,就将癌症治疗又向前推进了一步。

抗癌:免疫系统是刚出鞘的利剑

  2011年8月10日,《科学》杂志下属刊物《转化医学》和《新英格兰医学期刊》同时发布了一项研究成果,一群来自宾夕法尼亚大学的科学家,将一个基因放入人体的免疫T细胞里,使得这种T细胞能够特异性地识别一种只存在于免疫B细胞表面的抗体并杀死这些细胞。基因改造过的T细胞注射回人体后,成功治疗了3个慢性粒细胞白血病(CLL,一种B细胞癌症)病人,使他们的病情得到了很好的缓解[1][2]。

  人类免疫系统本身就具备消灭异常、危险细胞的能力,而免疫T细胞的职责就是识别出异己细胞(比如细菌)并杀死它们,基于它的这个特性,科学家们从很早以前就开始思考如何“命令”T细胞去攻击癌细胞,但苦于没有发现理想的方式。

  宾夕法尼亚大学的布鲁斯·莱文(Bruce L. Levine)和他的同事们想到了这样一个方法:给T细胞植入一个基因,让T细胞能够合成一种受体;这种受体可以特异性地识别B细胞表面的某种分子,一旦完成识别,T细胞就会进入战斗状态直接销毁被识别的细胞。经过动物实验以后,莱文把这个疗法带向了临床,3个患有慢性粒细胞白血病且对化疗药物抗性严重的重症病人加入了临床试验。研究团队按照一定比例先从病人身上取出部分T细胞,然后植入目标基因,确定表达后再重新注射回病人体内。

  也许这三位重症白血病患者只是抱着“死马当活马医”的想法加入临床试验,但这种疗法真的让他们得以重生。接受治疗后,他们的病情明显好转,体内的癌细胞数量大幅下降(平均每个病人体内被杀死的癌细胞重达1千克),甚至有两人血液中的癌细胞完全消失了。经过计算,发现每一粒改造过的T细胞平均可以杀死至少1000粒癌细胞。不止如此,科学家还发现即使是注射治疗半年到一年后,依旧可以在血液中检测到改造过的T细胞。它们形成了自己的记忆细胞,这样当再次侦测到癌症细胞时身体便可快速做出反应,将敌人扼杀在襁褓之中。

  莱文说,这些T细胞的好处在于不必像化疗药物那样持续给药,细胞是“活的、动态的、不断分裂的药”,一次注射,持久保护。

  不过这种新颖的疗法并非完美,还有待改进。比如T细胞所能做到的只是特异性识别“B细胞”,而非特异性识别“癌变的B细胞”,这必然会造成对健康B细胞的误伤,影响病人的免疫系统。不过目前的结果表明除B细胞发育不全外,其他受到影响的B细胞指标都可以在注射治疗后逐渐恢复。此外,这种疗法的副作用还包括不同程度的发热、寒战,还有人出现呼吸困难并一度出现心功能障碍。因此实施治疗后的严密监测至关重要。

  另外,T细胞杀死癌细胞主要依靠它们释放的细胞因子等免疫成分,如果治疗中注射的剂量太大或者注射太快,都有可能造成细胞因子水平急剧升高而威胁病人的生命,所以如何针对不同的病人情况控制好剂量和注射速度也是关键问题[2]。

HIV也来凑热闹?

  微博上有人提到这个研究时,用了“从病体抽出对抗疾病的白血球,将艾滋病的HIV病毒注入白血球培育新基因种”的字眼来描述试验方法,让人看了不禁担心:用艾滋病病毒HIV来抗癌安全吗,会不会使病人感染上艾滋病呢?

  其实这是对治疗方法产生了误解。鉴于HIV的特点和危险性,科学家在将基因转入T细胞时,所用的载体其实是改造过的HIV。

  病毒识别宿主,靠的是蛋白质外壳上的糖蛋白。HIV之所以可怕,就是因为它特异性识别的刚好是免疫系统的重要组成部分——免疫T细胞。当人感染了HIV,它们就会集中攻击免疫T细胞,利用T细胞为自己合成蛋白质和RNA繁衍后再破坏细胞,使免疫系统走向崩溃。

  但除了可怕的一面,HIV亦可以作为人类转基因的工具,将特定的基因片段载入目标细胞。HIV是一种慢病毒(慢病毒是一种可以作为载体的病毒)[3],慢病毒作为载体有自己的优势,相比其他病毒载体通常只能感染会分裂的细胞,慢病毒可不管细胞分裂不分裂,都有办法把自己合成的DNA夹塞到宿主细胞的DNA中,且成功率很高。

  虽然依旧披着HIV的蛋白质外壳,这种被改造之后用做载体的HIV只能被叫做“假病毒”。这种冒牌货的遗传物质RNA中只包含少数几个原HIV的RNA片段,其他大部分都是人工制造序列拼接而成,这其中并不包括使HIV能够繁衍和产生危害的基因[4]。改造过的HIV还是可以特异性识别T细胞,把携带的遗传物质插入T细胞的DNA,但却不会复制繁衍造成危害,只是一个无害的工具型载体。所以,用改造过的HIV做载体是不会让细胞感染HIV的,病人也就更不会因此感染艾滋病了。

  不过使用改造过的HIV做载体确实有风险,但风险不在于艾滋病,而在于载体将反转录出的DNA插入人体细胞的DNA时是随机的,而这种随机改变有可能会造成细胞癌变。不过不用担心,莱文跟同事做过一个前期研究,证明了他们所使用的这种载体较为安全,致癌率低,临床试验中没发现问题[5]。

癌症治疗又前进一步

  利用基因改造的T细胞杀死癌细胞的方法,把癌症治疗又向前推进了一步。俄勒冈州普罗维登斯癌症中心(Providence Cancer Center )的沃尔特·厄巴(Walter Urba)说,这种新的治疗方法不单只为慢性粒细胞性白血病带来了曙光。作为癌症免疫治疗方面的专家,厄巴觉得“我们还可以去找乳腺癌的特异性受体,前列腺癌的特异性受体……这种方法包含巨大的潜力,可以应用到其他的癌症治疗中”[6]。

  当然厄巴也指出了一些问题,比如现在的临床研究病人数量太少。想要证明这种疗法对于慢粒白血病病人普遍有效还有很多工作要做。“这结果令人兴奋,并且有着巨大的前景,但还是要记住这么几个病人和这么短的追踪时间还不够。现在我们需要看到更多的研究。”

参考文献:
[1] Porter, D.L., et al., Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med, 2011.
[2] Michael Kalos, e.a., T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Translational Medicine, 2011 3(95).
[4] Dull, T., et al., A third-generation lentivirus vector with a conditional packaging system. J Virol, 1998. 72(11): p. 8463-71.
[5] Levine, B.L., et al., Gene transfer in humans using a conditionally replicating lentiviral vector. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006. 103(46): p. 17372.

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