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进化中的X因子掌握着索解进化谜团的钥匙

  □何积惠 编译

  查尔斯·达尔文给他的论著冠以《物种起源》之名,其实,物种形成是他无法解释的一个难题。他称它为“谜中之谜”,甚至在时隔一个半世纪后,两种动物为什么会缺乏遗传亲和性的机理依然是生物学领域最令人困惑的谜团之一。

  我们理解达尔文笔下栖息于加拉帕戈斯群岛的鸣禽是如何由单一的物种进化而来的——不同的种群变得互为隔离,逐渐适应不同的环境,直到它们不再能彼此繁殖为止。然而,物种形成还会以快速发生,不必经由种群的物理隔离,这一点解释起来要困难得多。可是,有一个单独的基因竟匪夷所思地掌握着索解谜团的钥匙。

  那个基因构成了遗传重组这一命运攸关,却看似风马牛不相及的过程的核心。在卵子和精子的生成期间,染色体会进行配对、交叉并交换DNA片段,将你承袭自母系与父系的基因混合在一起。这番旨在梳理遗传物质的“洗牌”,正是赋予我们个体以特异性的本源。但重组也会在催生新的物种中发挥作用,这又是谁也不曾料想到的。

  突破是伴随着下述发现而取得的:控制遗传交换的基因,还参与了在同类物种不同成员之间造成生殖不亲和性的过程,而那种遗传交换被冠以平淡无奇的名称,叫作PR-结构域包含9或者简称Prdm9。Prdm9亦即俗称的“物种形成基因”,如果它的两种作用被证明是有联系的话,那么它可能就是进化中“下落不明”的X因子。

  排查X目标锁定

  有一个未经查明的基因的差异,至少在一定程度上造成了这种让科学家费解的生殖隔离。

  Prdm9的故事始于1974年的布拉格,当时年轻的遗传学家伊日·福雷特正供职于捷克斯洛伐克科学院。他在对两个小鼠亚种进行杂交繁育的时候发现,双亲基因实现某种组合的雄性后代是没有生殖能力的。进一步的杂交实验表明:有个未经查明的基因的差异至少在一定程度上造成了这种生殖隔离。实际上,基因创造的是两个物种。这是脊椎动物中第一个已知的物种形成基因,而且至今仍是唯一已知会引起“杂种不育”的基因。不过,在那个阶段,其身份依然是暧昧不明的。

  在迎接新千年的世纪之交,福雷特及其同事追根溯源,终于在小鼠第17号染色体刚好包含6个基因的区域里找到了它们的物种形成基因。然后,通过有系统地排查另外5个基因,他们把Prdm9基因这名“罪犯”逼得陷入了走投无路的绝境。

  在牛津大学,进化生物学家克里斯·庞廷也同时开始实施一项看似毫不相关的研究计划:通过翻检人类基因组,搜索使我们变得独一无二的基因。“如果想要了解是什么使人类成为人类的缘由,那就得探明哪个基因在人类身上的进化速度最快。”庞廷说。令他颇感意外的是,他不期然地遇到了几个月前受到福雷特追踪的同样基因——Prdm9。“它以人类历史上进化最快的基因而著称。”庞廷声称。人类与黑猩猩的差异涉及Prdm9中7%以上的DNA碱基,超出了物种间平均差异的5倍。

  庞廷觉得奇怪的是,为什么他在搜寻进化“短跑运动员”中竟会挖掘出一个所谓的物种形成基因,而不是影响语言或大脑等人类特异性状的某些要素呢?随着他的视野渐趋开阔,答案变得明明白白:纵观整个动物王国,从啮齿目动物和海葵到蜗牛和蠕虫,Prdm9是以超常的速率在实现进化的。这完全不是人类所独有的特征。

  探明X的功能

  是什么基因酿成了这种局面呢?你猜得没错,正是X——Prdm9,它在激活重组热点方面起着决定性的作用。

  庞廷拘囿于人类特异性的探索走进了死胡同。但是,福雷特唯有内行才懂的小鼠基因却开始愈益显示令人感兴趣的一面。它是一个具有明显进化作用的基因,却又跟不育这一进化死胡同相挂钩。毫无疑问,解决矛盾的关键在于探明Prdm9的功能。“没有一种基因会通过进化而造就不育小鼠。”亚利桑那大学的进化遗传学家迈克尔·纳赫曼说,“Prdm9在杂种不育中的作用是其正常功能纯属偶然的副产品。”但那种功能又是什么呢?答案很快就有了,可是,它却来自另外一个方向。

  遗传重组最初是在一个世纪前得到表述的,但这方面的研究自从1931年遗传学家兼诺贝尔奖得主芭芭拉·麦克林托克论证交叉机理以来没有取得多大的进展。然而,着眼于整个基因组的测序能力,再度激发起对重组特别是交叉究竟发生在哪里这个问题的兴趣。人们一直想当然地认为,它是从基因组的这一端向另一端随机发生的,但更缜密的检视却揭示了交叉事件至少有80%发生在所谓的重组热点上。(在人类基因组中至少有25000个这样的点,虽然在卵子或精子生成时只有极少数处于激活状态。)如果说热点的存在是为了从基因组的要害区起给交叉铺设渠道的话,那么这样布局是合乎情理的。“重组包括断开DNA,而你在修复DNA的时候往往会犯错误。”牛津大学的统计遗传学家吉尔·麦克维恩说。所以,紧扣热点而不为基因所羁绊,当然可能被视为一件好事。

  然后,时至2008年,麦克维恩和他的同事西蒙·迈耶斯发现,大约40%的热点具有相同的含有13个碱基的DNA序列或基元,他们意识到或许有某种机制会自动导向激活热点和触发重组的基元。最有可能担当这一职责的是所谓的锌指蛋白,亦即辨识特定的DNA序列并与其相结合,通常有助于启动转录过程的钥匙状分子。

  去年,有三个研究小组独立验证了参与其间的蛋白。按照麦克维恩、法国人类基因组研究所的贝尔纳·德·马西和美国杰克逊实验室的肯尼斯·佩根所率领小组的说法,这的确是锌指蛋白。那么,是什么基因酿成了这种局面呢?你猜得没错,正是Prdm9。三项研究综合在一起所提供的强有力证据,指向了Prdm9在激活重组热点方面所起的决定性作用,其中至少有40%包含着麦克维恩所说的13碱基基元。参与研究的人大多认为,Prdm9或许发挥着一种更加无所不在的作用,而且还能识别其他热点基元,只是目前尚无其他基元被“验明正身”。

  X为什么进化很快

  Prdm9就是为变化而构筑的。经它编码的蛋白质有好些锌指,人类版本大多为12或13个。

  有关Prdm9功能的发现,至少能进一步彰显它为什么进化得那么快的原因。每次发生交叉的时候,断开点周围的DNA序列就会丢失一部分,从而抹掉染色体上与Prdm9蛋白相结合的热点基元。细胞会通过复制其他配对染色体中未受损区域的序列,藉以补缀这个漏洞。但是,偶尔也有个体在仅存染色体的那个部位携带热点基元,只要一修复就会将热点抹掉。于是,当卵子和精子生成之际,热点理应会随着时间流逝而一个接一个地逐渐归于消隐,直到什么也不剩为止。显然,那种情景并没有发生,Prdm9提供了理由:如果说多数基因的突变每每带有破坏性的话,那么任何改变Prdm9锌指蛋白的突变只不过是更动与它结合的DNA序列,逐渐形成新的热点基元。“既然需要重组,你就不会希望基元遭到侵蚀。”麦克维恩说,“但是,如果你拥有的基因会不断改变与它相结合的对象,侵蚀也就不成问题了。你可以趁它尚未构成威胁之前给基元挪动一个位置。”

  更何况,Prdm9就是为变化而构筑的。经它编码的蛋白质有好些锌指,人类版本大多为12或13个,它们的编码序列依次经排列而形成一个有小卫星之称的结构。出于尚未被完全理解的原因,小卫星的突变倾向尤为显著,所以Prdm9仿佛是全副武装地同侵蚀热点展开进化竞赛的。事实上,据麦克维恩推测(但还无法证明),Prdm9蛋白的锌指可能在Prdm9基因本身内部即同基元相结合,成为靠自身实力而存在的重组热点,所以会表露出甚至进化更快的倾向。

  由此勾勒出的是一幅基因组纷繁忙碌的图像。热点会按照超过数百上千代的延时序列,始终忽隐忽现地贯穿于整个基因组,而推动变化如击鼓般一刻不停的“引擎”正是Prdm9。这一事实至少意味着:携带不同Prdm9基因变异的个体,它们动用的热点是不一样的,甚至采取的重组策略也是不尽相同的。麦克维恩指出,这一点还有可能对不同的人易患遗传疾病的倾向产生影响,因为重组中导致对DNA意外复制或删除的误差,常会引起诸如进行性神经性肌萎缩和某些遗传性神经病等的特殊疾病。

  X或许普遍存在

  繁殖隔离基因或许会成为动物中某种普遍存在,因而显得无比美妙。

  照此说来,Prdm9在重组中的作用就能解释其极为快速的进化了,那么它同物种形成又有什么联系呢?以某种方式指定染色体交换物质的点,是否使Prdm9强大到足以令卵子和精子无法形成某种组合,或者说,这两种独立的能力是否是纯属偶然地被结合进一个基因的?多数研究人员倾向于第一种解释。“其中存在某种共同机制是言之有理的。”福雷特说。

  Prdm9变异不亲和的小鼠,显然是不会生育的,但眼下还没有人甚至去探寻Prdm9与小鼠以外物种的不育联系。然而,我们又确切地知道,不同谱系的人类有时候会携带Prdm9的不同变体。例如在多数欧洲人的身上,Prdm9蛋白有13个锌指,但是数字从8至18不等。经福雷特杂交的小鼠,倘若遇到如此悬殊的差异,那是足以繁衍出不育后代来的。这一点是否对人类同样适用呢?庞廷认为这是值得深入探究的。“这种基因变异犹如打入的楔子,可能正在离间我们人类不同地区的种群。”他说。

  这是一个诱发好奇心的构想,但直到今天,似乎仍没有证据为它提供依托。发明DNA指纹识别技术的亚列克·杰弗里斯和他在英国莱斯特大学的同事,将承袭自双亲版本相同的Prdm9的男子跟承袭不同版本的男子作了精子计数比较。据研究小组一位成员透露,按照精子采样中的DNA当量来估算,版本“混杂”的男子并不存在精子计数降低的倾向。

  当然,精子计数不是衡量繁殖力的唯一标杆,同理解Prdm9与杂交不育的联系也没有太大的瓜葛。当前的问题是:重组热点相异的两个个体为什么会形成不亲和性的原因仍不明确。继续研究小鼠可望通过揭示Prdm9与其他基因的相互作用来解决这个问题。Prdm9固然是主角,但没有一个基因完全是孤立运行的。事实上,除了福雷特在X染色体上锁定的Prdm9外,还有一个身份未知的基因也成为关注的焦点。一旦这些“角色”的来龙去脉都搞清楚了,可能会更容易理解Prdm9是否和如何促成包括人类在内的其他物种的不育的。

  “我们可以推测的是,生殖隔离基因或许会成为动物中某种普遍存在,因而显得无比美妙。”福雷特说。如果事情真是这样,那么Prdm9将会成为索解达尔文物种分裂之谜的一把钥匙。届时,参与貌似无关痛痒的遗传交叉过程的基因,才真正称得上是进化的X因子。

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