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癌症疫苗点燃新希望
环球科学第11期封面
FDA最近批准了首支治疗性癌症疫苗—— 用于治疗前列腺癌的Provenge，另外还有多种通过增强免疫系统来对抗癌症的药物在临床实验中也取得了良好的结果。这一切都表明我们正在进入癌症疫苗研发的新纪元，治疗性癌症疫苗在下一个十年里必将扮演非常重要的角色。
撰文 埃里克·冯·霍夫(Eric von Hofe)
翻译 胡晨
数十年来，癌症专家为患者提供的治疗手段主要有三种：手术治疗、化疗和放疗(有些癌症幸存患者将这套铁三角疗法形象地称为“尖刀、毒药和烙铁” ) 。
多年来，对这些公认疗效不够理想的治疗方法持续进行的改进，使其严重的副作用变得越来越可控。与此同时，治疗效果也有了显著提升。另一方面，对于某些癌症，已经出现了新型靶向药物(如赫赛汀和格列卫) 。总的来说， 过去三十多年间，侵袭性癌症患者群体的平均五年生存率已经从50%提高到66%。但是，许多癌症患者的寿命还是不能达到正常人的水平。
很久之前，研究人员就猜测，如果能弄清如何刺激机体自身的免疫系统来更有力地对抗恶性肿瘤，他们就将新添一种可以显著地提高癌症患者生存机会，却又不产生严重副作用的武器。但是数十年来，这一领域的研究遭遇了一次又一次的失败。例如，20世纪80年代，人们曾对一种被称为干扰素的免疫分子寄以厚望，认为它能激发机体防御机制从而治疗大部分甚至所有癌症。然而，经过多年研究之后，这一梦想最终还是破灭了。如今，干扰素在癌症治疗中占有一席之地，但并不是人们曾经盼望的灵丹妙药。
在本世纪最初的十年里，研究人员对各种与疫苗相关的治疗方案进行了大量的临床实验，但似乎都没有奏效。人们开始觉得，长期以来一直盼望的那种通用型广谱抗癌武器恐怕是不可能找到了。
事情并未到此为止。2010年夏天，美国食品及药品管理局(FDA)批准了第一种用于治疗癌症的疫苗，这预示着在激发免疫系统来抗癌的研究中，出师不利和陷入绝境的时代可能已经过去了。这种名为“Provenge”的药物虽然不能治愈癌症，但与标准的化疗协同使用后，它已经使数百名晚期前列腺癌患者的生命延长了数月。
这一峰回路转，得益于科学家对一些基础性假设的重新审视，包括免疫系统如何对抗癌细胞，以及癌细胞如何反抗免疫攻击。
如今，癌症研究人员谨慎而乐观地认为，我们能够研发出更多的能特异性增强免疫的疗法，新的疗法将可以常规性地与手术治疗、化疗和放疗联合使用以征服癌症，而由此引发的副作用最多只相当于一次重感冒。
新的希望
我们当中有许多人特别关注治疗性癌症疫苗。人们熟知的大部分疫苗， 是在第一时间阻断那些可能造成大脑损害(麻疹) 、瘫痪(脊髓灰质炎)或肝癌(乙肝病毒)的特定感染，以免产生严重后果。与此不同的是，治疗性癌症疫苗能够训练机体识别并摧毁机体组织内既有的癌细胞，并且在治疗结束后能长期保持对恶性肿瘤细胞的杀伤作用。
研发这样的疫苗，说起来容易做起来难。大部分预防性疫苗能激发一种简单的抗体反应，通常能有效应对多种感染。比如对于流感病毒，抗体只须黏附在病毒上就可以阻止它们感染细胞。但是，通常情况下，抗体反应不足以杀死癌细胞。
对于这样的任务，免疫系统需要激活被称为“T细胞”的一个细胞群体。人体内主要有两种类型的T细胞。科学家通常以细胞外膜上各种名为受体的特异性蛋白，如CD4和CD8，来区分不同的T细胞类群。表面具有CD8受体的一类T细胞特别擅长直接摧毁恶性肿瘤细胞，前提是经过诱导，它们能把癌细胞识别为危险分子(这些T细胞因具有CD8受体而被称为CD8+ 细胞) 。
尽管相关的免疫机制非常复杂，但是创造癌症疫苗并不是新主意。早在19世纪末(人们知道CD8+细胞则是很久之后的事) ，威廉· 科莱(Willam B. Coley)就已经在治疗中对癌症患者注射一种后来被称为科莱毒素的物质了。科莱是一名骨科医生，当时他工作的医院就是现在纽约的斯隆-凯特琳癌症中心(Sloan-Kettering Cancer Center) 。 一些经历过短暂的重度感染后，肿瘤似乎完全消失了的病例报告激起了他的兴趣。在一次模拟引发这种感染但并不会造成致命后果的尝试中，他制备了一种混有两种致命细菌的溶液。他温和地加热这种溶液以杀死细菌并消除其危害。不过，混合液中仍有大量的细菌蛋白足以使患者机体出现免疫反应——高烧。
科莱猜测，高烧能激发受试患者衰弱的免疫系统，使之能够识别并攻击体内处于异常生长状态的病灶。他每天给患者注射浓度逐渐提高的死细菌混合液，以此来延长人工造成的患者发烧时间。接受毒素注射治疗的患者，生存时间明显超过了未接受治疗的患者。科莱认为他提供的毒素就是一种抗癌疫苗，这种观点不无道理。
到了20世纪50年代，医生开始采用化疗来获得更稳定的效果，科莱的细菌毒素疗法淡出了人们的视野。与此同时，研发疫苗来治疗癌症的整个想法也陷入了停滞状态。
不过，对免疫系统及其在对抗癌症中所扮演的可能角色的研究并未停止。
1909年，保罗· 埃尔利希(Paul Ehrlich)首先提出免疫系统在不停地巡逻并摧毁新生的癌细胞，随后研究者不断地提出证据支持这一观点。这个被称为“免疫监视” (immune surveillance theory)的理论在20世纪80年代得到了进一步的证明。研究人员观察到人体细胞内存在高频自发突变，理论上由此导致的恶性肿瘤发生率比实际检测到的高很多。因此，机体内应该存在某种未知机制，能自行发现和摧毁大量癌细胞。
实验证据表明，即使偶然有肿瘤成功逃脱被清除的命运，免疫系统仍然能坚持作战，只是效果不再那么显著。病理学家早就指出，肿瘤常常被免疫细胞浸润，结果肿瘤就像是“不能愈合的伤口” 。此外，进一步的实验表明，肿瘤生长时会释放出越来越多的能够有效抑制T细胞的物质。那么，接下来的问题就是，如何设计癌症疫苗，使胜利的天平偏向能消灭肿瘤的T 细胞这一侧。
2002年，一种答案开始浮出水面。
当时，美国癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)的一个研究组指出，一种被称为CD4+细胞的T细胞是引发有效抗癌应答的关键。CD4+细胞有点类似于免疫系统中的“将军” ，它们向执行实际杀伤任务的“士兵”下达关于攻击目标的命令，在这一场景中担当“士兵”角色的是CD8+细胞。
这个由斯蒂文· 罗森伯格(Steven Rosenberg)领导的NCI 研究组，从13名肿瘤已经转移并扩散到全身的晚期黑色素瘤患者中提取了T细胞。研究人员在试管中选择性地激活提取出来的免疫细胞，使之对黑色素瘤细胞发起攻击。随后，他们又大量培育和增殖这些激活的免疫细胞，再将它们回输到患者体内。这个NCI研究组采用的方法被称为过继免疫疗法(adoptive immunotherapy) ，实际上是一种免疫细胞自体移植(经过体外人工改造) ，因此不同于使免疫系统自身在体内产生靶向细胞的接种免疫疗法。
在此之前，只使用CD8+细胞的过继免疫疗法完全没有效果。但是，当NCI研究组在混合物中加入CD4+细胞后，结果就完全不同了。6名患者体内的肿瘤明显缩小，其中2人的血液检测显示在治疗结束9个月之后，他们自身仍然能产生抗癌效果很强的免疫细胞。大多数情况下，这种治疗只会使患者经历短暂的流感样症状，尽管有4名患者遭受了复杂的自身免疫反应导致局部皮肤色素减褪。
NCI的研究结果令人信服地证明：基于T细胞的免疫应答确实可以被增强到恰好足以摧毁肿瘤的程度。实验中，每名患者所需的免疫细胞数量有点惊人，超过700亿个CD8+细胞和 CD4+细胞，按体积来说大约是几百毫升。
但是，现在科学界至少已经相信，通过增强免疫进行抗癌治疗是可行的。接下来的步骤就是找到更简单的可以实现相同效果的方法——也就是不必从体内提取细胞、在体外大量增殖然后回输到体内。换句话说，应该可以使机体自身产生它所需要的这部分细胞，而这正是有效的疫苗刺激机体做出应答后所发生的事。
多重策略
当罗森伯格的研究组发现，癌症疫苗必须同时激活CD4+ 细胞和CD8+细胞才能发生作用时，我和我在Antigen Express 公司的同事都感到十分欣慰。我们此前曾经基于动物研究的结果提出过相同的观点，并把我们公司的未来基本上押在这一信念上。
从根本上说，构建癌症疫苗需要三个要素。第一是决定一种恶性肿瘤中应该被免疫系统识别为外源物和杀伤靶标的具体分子特征(即抗原)。第二是决定如何向免疫系统中导入能够推动免疫系统攻击癌细胞的起动因子(即疫苗)。第三则是决定针对哪些癌症患者以及在发病过程中的哪个阶段注射疫苗。
在过去数年中，生物科技产业的研究者考察了许多种蛋白以及蛋白片段(多肽)作为起动因子来驱动免疫系统攻击癌细胞的潜力(激活免疫系统可能的办法还包括，使用编码癌细胞特异性蛋白的遗传物质片段，甚至是经过辐射处理胞) 。结果表明，导致癌细胞生长失控的遗传变化也胞内某些蛋白的表达量远远超过机体内其他任何地们在内有十多家公司已经筛选出一些多肽，它们都满足前两个要求：起动因子和导入机制。
多肽疫苗特别引人注目的部分原因是，这些蛋小巧，合成费用不高且易于操作，这意味着很容易可以大规模生产的疫苗。同时，不同类型癌症的大都发现了这些已经被鉴定的多肽，可以将它们打包使用，这样医生就不必像基于细胞的免疫疗法那样单独制作疫苗。另外，迄今为止测试过的所有多肽用相对来说都比较温和，仅有诸如注射位置暂时性或者其他流感样症状。
十年前，Antigen Express公司的科学家对一种一些关键性改造，这种多肽曾经被用在一种实验性疫苗中。这个特殊的蛋白被称为HER2，正是治疗腺癌的单克隆抗体药物“赫赛汀”的靶标。
我们的研究人员发现，只要在这种多肽中增加4个氨基酸，就能非常显著地提高其激活CD4+细胞和CD8+细胞对抗那些表达HER2的乳腺癌细胞的能力。这是一个突破，我们把整个公司的未来都押在它上面。一个独立的研究组比较了我们的 HER2增强型疫苗和其他两种只用来激活CD8+细胞的多肽疫苗，他们在今年早些时候发表的初步数据表明，我们正沿着正确的方向前进。
另外一些公司，比如FDA最近批准的药物Provenge的制造商Dendreon公司，则押注在其他方向上。Dendreon公司和另外几家公司的路线是直接向一种被称为树突状细胞的免疫细胞提供特异性靶标。树突状细胞遍布全身，特别是在与外界接触的组织中(如皮肤和消化道的表面) 。树突状细胞就像免疫系统的 “哨兵” ，会向T细胞警告机体出现问题了。不过，免疫细胞只能从遗传背景完全相同的其他免疫细胞那里接受指令，因此必须从每个患者体内单独提取树突状细胞，经癌细胞特异性蛋白处理后再回输到体内——这种治疗的一个完整疗程所需费用大约是93 000美元。副作用包括寒战、发烧、头痛，少数情况下会出现中风。一次短期临床实验证明，采用Provenge治疗的晚期前列腺癌患者的平均生存时间比未接受治疗的患者至少长4 个月。
未来之路 Dendreon公司的Provenge获得FDA批准，而包括我们在内的多家公司进行的临床实验也获得了前景良好的初步数据，这一切表明我们正在进入癌症疫苗研发的新纪元。不过，随着科学家在这一前途光明的新兴领域内更加深入的探索，我们发现不能用评价放疗和化疗的标准来衡量免疫疗法的抗癌效果。放疗和化疗见效很快——在几周之内肿瘤缩小就说明治疗有效，否则就是无效。但是，几个临床实验的数据表明，在用癌症疫苗进行治疗后，免疫系统可能需要一年的时间才能真正表现出持续性的抑制肿瘤生长的效果。
这样一段延迟并不令人吃惊，因为免疫系统需要许多诱导才能攻击那些看起来和正常细胞相差无几的癌细胞，这与细菌或病毒完全不同。免疫耐受(即免疫系统拒绝攻击机体自身的细胞)被破坏可能是制造有效的治疗性疫苗的最大障碍。另一个令人惊讶的事情是，采用癌症疫苗治疗之后，肿瘤看上去似乎还在增大。不过，对肿瘤组织的分析表明，这种增大可能是由于免疫细胞的侵入而不是肿瘤细胞的增殖。
迄今为止，免疫系统对正在研发中的各种治疗性癌症疫苗的响应似乎都比较缓慢，不过，由此可以得出两条重要的中间推论。第一，对于早期癌症患者，他们体内的肿瘤还没有大到能抑制免疫系统的程度，他们还有足够的时间期待一次更强烈的免疫应答来摧毁肿瘤，这时候单独使用癌症疫苗可能是短期内最有效的办法。第二，对于晚期癌症患者，通常情况下可能需要先采用常规疗法使肿瘤缩小，然后使用癌症疫苗才能获得疗效。以小肿瘤或者正在缩小的肿瘤作为起点是非常重要的，因为长期的大肿瘤比新生的小肿瘤更善于抑制和攻破免疫系统。它们拥有更多细胞，能释放出更多种和更大量的免疫抑制物。晚期癌症患者体内的肿瘤可能多得让健康的免疫系统应付不过来。
尽管存在这些障碍和复杂因素，但是研究结果给出的信号是明确的： 患者自身的免疫系统可以被有效地增强，用以对抗癌症。这给学术界和产业界那些已经面对太多挫折的研究者带来了巨大的鼓舞。此前被当作失败而终止的临床实验正在被重新审视，以确定是否有免疫应答的证据曾被忽视。事实上，曾经有一种潜在的前列腺癌疫苗(Prostvac) ，虽然在临床实验中没能达到最初预设的目标——使肿瘤不再增长，但它确实提高了患者的整体生存率。当然，这个发现到来之前，研发Prostvac 的那家小型生物科技公司就已经因为在临床实验中没能达到初始目标而倒闭。幸运的是，另一家公司获得了继续开发这一药物的权利。
作为这个产业中的幸存者，我们已经习惯了多年来令人沮丧的结果， 我们只能越过挫折向前看， 却又无法作出太多的承诺。但是，最近几年间，来自实验室研究和临床实验的证据使得越来越多的研究者相信，与手术治疗、化疗和放疗相比，治疗性癌症疫苗在下一个十年里必将扮演非常重要的角色，有效治疗一些困扰人类的高发癌症。
本文译者 胡晨在浙江大学医学院获得博士学位，目前任职于浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科，从事外科临床工作和肝癌肿瘤学研究。
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