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利用转基因蛋白质抑制流感病毒

  流感病毒经过遗传漂变会周期性地变得更具毒性,严重威胁全球公共健康。通常,抵抗新流感菌株的疫苗需要数月的时间完成开发、测试和生产等环节,同时它们对已患流感者毫无作用。因此,当致命性流感突然出现和快速传播时,疫苗的研制和发送所造成的长时间延误让人们束手无策,而人们缺乏免疫能力又加速了流感病毒在公众间的传播。

  流感病毒的追踪标识是病毒的H和N亚型。H代表血球凝集素,它们是长在流感病毒上可以侵入人类呼吸道细胞的分子。当流感病毒传播给人时,病毒通过血球凝集素分子附着于呼吸道细胞系表面,这时细胞会因试图吞噬病毒而错误地让病毒进入细胞的酸性区域。在这个区域,pH值的下降改变了病毒血球凝集素的形状,从而允许病毒与细胞融合,为病毒RNA的进入和开始复制打开了大门。

  利用转基因蛋白质抑制流感病毒

  美国华盛顿大学新成立的蛋白质设计中心集中了生物化学家、计算机专家、工程师和医学专家,在生物化学教授大卫·贝克主任的领导下,中心的研究人员试图通过对蛋白质进行基因工程改造,让它们具有新的特殊功能,以用于医学、环境保护和其他领域。蛋白质设计中心将流感作为其主要研究的课题之一,并与美国和国外的其他机构建立有广泛的合作。

  蛋白质是活细胞所有正常活动和结构的基础,同时还控制着病毒等病原体的致病行为。许多遗传性和后天性慢性疾病也往往与非正常的蛋白质形态和相互作用相关。为阻止流感病毒借助血球凝集素感染人体,研究小组正在利用计算机设计蛋白质,让其具有抗流感的潜力,并能与人体多种单克隆抗体相媲美。研究人员表示,天然蛋白质通常不能束缚流感病毒,通过基因工程改造后,某些蛋白质可以成为广谱抗病毒剂对付包括H1N1在内的多种流感病毒菌株。

  研究小组的设想是让转基因蛋白质与血球凝集素以特定的方向相结合,阻止它的形状发生变化,从而让病毒无法侵入细胞。为此,他们在尝试用计算机对设计的流感抑制剂的功能进行优化。这些蛋白质通过计算机模型改变后,能够精准地与流感病毒上纳米尺寸的目标——血球凝集素相结合,如同钥匙进入锁,其作用是让病毒不再改变自己的形状,从而无法感染活细胞。

  将多种流感病毒作为抑制的目标

  研究小组的目标是开发能够有效对付多种H亚型的抗病毒剂,因为多用途能力可帮助人们获得综合性流感疗法。资料表明,具有H2亚型血球凝集素的病毒是1957年致命性流感的元凶,该病毒的传播持续至1968年,在此之后出生的人没有接触过H2流感病毒。不久前的禽流感病毒带有新型H1血球凝集素。数据显示,贝克他们研发的蛋白质能够绑定I组(Group I)血球凝集素的所有类型,此组血球凝集素不仅包括了H1,同时包括了H2流感和H5禽流感菌株。

  贝克认为,流感抑制蛋白的设计方法有望成为人们获得适合各种病毒抑制剂的有效途径。举例来说,如果有新的疾病病原体出现,科学家便能了解它如何与人类细胞或其他宿主相互作用,然后利用蛋白质界面设计技术获得可阻止病原体与细胞相互作用的多种不同的小蛋白质。

  利用基因测序将蛋白质分存待用

  研究人员能够利用酵母细胞来测试计算机设计的那些具有抑制病毒作用的蛋白质的基因,在进行深入的分子化学研究寻找到最佳的蛋白质后,可以在实验室中对这些蛋白质进行操纵,使其发生变异,变异的蛋白质可分类存放在样品库中进行深层分析,以了解它们的氨基酸、分子结构和化学键能。先进的技术设备能让科学家快速地浏览样品库,挑选出那些能够同病原体目标表面进行精准绑定的微小蛋白质,并从中筛选出效果最佳的防止病原体附着、进入和感染人类或动物细胞的蛋白质。

  在了解有效蛋白质基因的过程中,深测序技术十分重要,它能具体地描述出相关的基因序列,帮助人们改进蛋白质设计,让抑制剂蛋白质和病毒分子的相互作用更准确。研究人员认为,这将让他们能打破“瓶颈”,改善抑制剂的活性。贝克说,他们预期自己提出的方案将被广泛地用于开发高亲和力和高特殊性的抑制剂,在治疗和诊断中用于应对各种各样的目标。

  认识到新流感疗法对国家和国际安全保障的重要性,美国国防先进研究项目管理局和国防减危局为贝克他们的研究提供了资金,美国国家卫生研究院所属的国家过敏和传染疾病所也给予了资助。此外,研究人员在研究中还借助了能源部所属阿贡国家实验室的先进光子源设备。