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陈坚

  这是一场长达15年的追捕。

  受害人是全球数以千万计的癌症患者,警方是来自世界各地的科研人员和临床医生,至于犯罪嫌疑人,则是一个名叫癌症干细胞的家伙。

  按照一些科学家的推测,正是这个狡猾的疑凶让癌细胞不受控制地疯长,甚至抵挡住最强劲的药物治疗和化疗手段。这也被认为是众多癌症患者不得不经历痛苦而又漫长的治疗过程的原因。不少科学家相信,只要找到癌症干细胞,并且精确地消灭它,就可以防止癌症的复发。

  2012年8月3日,《自然》和《科学》杂志相继刊发3篇研究文章,为癌症干细胞的存在增加了新证据。来自荷兰、比利时以及美国的科研团队分别在实验小鼠的皮肤、肠道以及大脑里,用遗传细胞标记技术成功追踪到这名嫌疑犯的踪迹。

  “运用人类所拥有的现代分子技术,我们应该可以发现癌症的软肋。”上述研究的参与者之一、位于美国达拉斯市的得克萨斯西南医学中心教授路易斯·帕拉达说,“现在我们已经找到了真正的敌人。”

  有一群细胞对放化疗都耐受,是癌症复发转移的祸害,这群硬骨头可以看作肿瘤干细胞。

  路易斯所说的软肋,出现在一群特殊的实验小鼠身上。作为该论文的第一作者,毕业于北京大学、目前在国内一家生物科技公司工作的陈坚解释说,他们希望试验始终能在老鼠身体内进行,研究一个原发肿瘤的自我维系过程。

  为此,这场发生在实验室里的追捕行动,第一步是培养打入敌人内部的谍报人员。在试验起步的半年时间里,陈坚的主要工作一度是饲养老鼠。从2007年开始,他和同事在路易斯的实验室里开始这项研究。当时,他的身份是得克萨斯西南医学中心的博士研究生。

  作为“潜伏者”,这种特殊的小鼠一出生,由于神经细胞里面多个抑癌基因缺少,就患上了神经胶质瘤。与此同时,它们体内还携带着一种名为GFP的绿色荧光蛋白,会让潜伏着的癌症干细胞染上绿色。这意味着,只要是癌症干细胞,就会泛出绿色荧光,从而让疑犯的身份暴露无遗。

  通缉令最早由加拿大科学家伯奈特和迪克发出。1997年,他们从急性髓性白血病中分离出一类细胞,约占白血病总细胞数量的0.2%。这些数量小到不起眼的细胞被移植到免疫缺陷的实验小鼠身上时,却引发了白血病。在他们看来,这种自我更新能力极强、并且会生成癌细胞的家伙,可能就是导致癌症发生的元凶。

  在此之前,临床医生已经意识到癌症复发背后存在的问题。在中国医学科学院肿瘤研究所免疫室主任张叔人眼中,这是一小撮“硬骨头”在作怪:“有一群细胞对放化疗都耐受,是癌症复发转移的祸害。这群硬骨头可以看作癌症干细胞。”

  那时,科学家利用了癌症干细胞的一个特点:它的细胞表面有一些特殊的蛋白质,这些蛋白质标记物会在特定的染色剂下显示,就像一个乔装打扮的逃犯突然在脑门儿上贴了张“我是凶手”的纸条一样。之后,这些细胞通过一台名叫流式细胞仪的仪器被筛选出来,并被移植到具有免疫缺陷的实验小鼠身上。如果肿瘤出现的话,科学家认为,这些彩色的细胞就可以视为癌症干细胞。

  用类似的方法,乳腺癌、结肠癌、肝癌等实体瘤中的癌症干细胞已经被抓住了。但有人因此质疑道,这种把癌症干细胞移植到另一个动物身体中的试验方法,已经改变了肿瘤生长的原始环境。

  为避免这种漏洞,陈坚所在的团队决定研究同一生物环境中癌症干细胞的踪迹。他们没有选择对癌症干细胞表面标记物染色的传统方法,而是通过遗传基因技术,让小鼠身体里携带着让癌症干细胞无处可逃的绿色荧光蛋白。

  最终,他们选择了大脑中一种名叫神经胶质瘤的肿瘤下手。这种侵略性很强的肿瘤很难治愈,据统计患者5年存活率低于5%,这一数字在年长的病人中更小。

  并非所有人都认同癌症干细胞导致癌症发生的这种假说,甚至有人还将它批评为“伪科学”。

  不出所料,出生3个月后,原本正常的小鼠身上开始出现一些奇怪的症状。有的老鼠突然消瘦不已,有的走路踉踉跄跄,甚至走着走着突然倒在地上,双脚抽搐起来。

  如果在显微镜下观察,会在小鼠的大脑里发现放射状的神经胶质瘤。最初那些具有干细胞特征的绿色细胞已经开始分裂,当然,它们的子细胞也会同样染上荧光绿色。只不过,分裂了足够多代之后,这些颜色逐渐变淡了。但是有一小群细胞,仍然顽强地闪烁着绿色荧光。

  作为对照试验,其中一部分小鼠得到了治疗。一周以后,小鼠大脑里的癌细胞减少了,但绿色荧光细胞没有消失。就像神经胶质瘤这个侵略者一贯的所作所为那样,化疗过后没多久,新的肿瘤细胞再度占领小鼠大脑。

  在显微镜下,这些新的入侵者也泛着绿色荧光。陈坚推测,它们很有可能就是那些没有被化疗杀死的绿色细胞后代。正是这些负隅顽抗的家伙在短时间内重新分裂,让肿瘤得以卷土重来。

  癌症疑凶终于露出了马脚。

  另一群小鼠就显得幸运多了。陈坚直接杀死了小鼠大脑里那些泛着诡异绿光的细胞。潜伏着的危险消失后,肿瘤细胞整体的细胞分裂频率降低,小鼠的生存期提高了。

  正当科学家如释重负,认为疑犯已经落网时,意外发生了。通过解剖小鼠的脑部,陈坚发现,本应该长在前脑的神经胶质瘤确实消失了,然而在脑干部位却出现了新的肿瘤,而且每个小鼠的脑袋里都长了一个。这个结果让他郁闷了半个月之久,“基本上觉得这4年的努力全白费了”。

  直到项目组最后通过基因芯片,对小鼠大脑里的肿瘤重新分析,发现新出现的肿瘤并不是另一种罕见的肿瘤,而且小鼠前脑部位的神经胶质瘤几乎没有进一步进展,整个项目才又“起死回生”。

  这番波折,和癌症干细胞研究本身所遭遇的质疑颇为相似。实际上,并非所有人都认同癌症干细胞导致癌症发生的这种假说。甚至有人还将其批评为“伪科学”。

  一位复旦大学毕业的生物学博士回忆,几年前第一次从论文中看到癌症干细胞这个概念时,他和他的导师对此都无法认同。“正常细胞有癌基因,也有抑癌基因,如果癌基因过多,抑癌基因缺少,就会向癌症发展。但癌症干细胞的意思是本来就存在‘这种东西’。目前找到了个别案例,但它是不是导致癌症发生的最原始因素?我看不一定。”

  这种怀疑也延伸至国际学术研讨会上。陈坚记得在2007年一次国际学术会议上,来自澳大利亚的科研人员在台上发言,质疑当时流行的癌症干细胞鉴定方法。台下,一位支持癌症干细胞的科学家直接站起来,拿起麦克风反驳:“难道我们的实验就是错的吗?”

  每个肿瘤细胞都有自己的生存寿命,这些细胞都会面临凋亡,但癌症干细胞不会,如果我们能找出并杀死癌症干细胞,其他肿瘤细胞也会慢慢凋亡。

  或许因此,当得知三篇关于癌症干细胞的研究论文几乎同时出现在《自然》和《科学》杂志上时,陈坚感到非常惊讶。短短几天内,路易斯的实验室已经接到来自全球450家媒体的采访申请。

  在陈坚看来,这是整个癌症干细胞研究领域一次“小小的集体复活”。不过,这位年轻的科研工作者谨慎地表示,自己并没有找到癌症干细胞,只是进一步提供了它可能存在的证据。

  在大洋彼岸的中国,这三篇提供癌症干细胞最新存在证据的文章,也在学术界引起了一定反响。

  一位对此持观望态度的基因科研工作者表示,两本国际最负盛名的学术期刊相继发表论文,说明癌症干细胞理论的国际认可度正在慢慢提升,“大家把它作为一个严肃的研究方向,这是一个很好的现象。”

  “每个肿瘤细胞都有自己的生存寿命,这些细胞都会面临凋亡,但癌症干细胞不会。如果我们能找出癌症干细胞,把它杀死,其他肿瘤细胞也会慢慢凋亡。这对于治疗癌症有很大作用。”这位不愿意透露姓名的研究者说。

  长期关注癌症干细胞研究的中国科学院院士、北京协和医学院校长曾益新对中国青年报记者表示,这三篇文章研究方法很有创新,“提供了肿瘤干细胞存在的新证据,对整个肿瘤干细胞的研究都会有促进”。但他同时提醒,癌症干细胞运用到临床治疗还有很长一段距离,至少目前来看,“一些癌症的发生还不能完全用它来解释”。

  尽管如此,在媒体的报道中,人们还是更愿意将这三项最新的研究视为治疗癌症的新途径,有的报道直接将“治癌福音”写进标题。在他们看来,只要癌症干细胞落网,就意味着找到了攻打癌症的靶子。

  如今看来,距离审判这个疑凶,似乎又近了一步。